Cinco áreas prometedoras en la investigación autoinmune

En una discusión reciente en el Cumbre de la comunidad autoinmune, Nina Luning Prak, MD, PhD, presidenta de la Asociación Autoinmune Consejo Asesor Médico y Científico, destacó cinco áreas prometedoras en la investigación autoinmune: genética, medio ambiente, infecciones, biomarcadores tempranos y terapias dirigidas. En genética, los investigadores luchan por descifrar la compleja base genética de la autoinmunidad a través de estudios de asociación de todo el genoma, secuenciación del exoma completo, informática y estudios específicos. Se enfatiza el papel del medio ambiente, centrándose en la interacción entre nuestros cuerpos y los microorganismos, incluido el vínculo potencial entre la vitamina D y las enfermedades reumáticas autoinmunes. Se examinan las infecciones, especialmente los virus, para determinar sus conexiones con enfermedades autoinmunes, centrándose en las respuestas inmunitarias en casos graves de COVID-19. Los biomarcadores, como los autoanticuerpos, y las técnicas avanzadas de secuenciación ofrecen potencial de diagnóstico. El debate también profundizó en estrategias para proteger los tejidos, controlar la inflamación crónica y destacó las terapias dirigidas, con el objetivo de enfoques de medicina personalizada más matizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Genética
Las enfermedades autoinmunes a menudo son hereditarias, lo que ha llevado a los investigadores a profundizar en los fundamentos genéticos de la autoinmunidad. Un enfoque, denominado estudio de asociación de todo el genoma o GWAS, implica analizar cientos o miles de genes en un gran número de individuos para identificar aquellos que son más prevalentes en la enfermedad que en la salud. Un desafío con este enfoque es que existen muchas variantes genéticas diferentes en la población humana. Los efectos funcionales de las variantes genéticas individuales a menudo se desconocen y es posible que se necesiten combinaciones de genes para producir efectos más fuertes que eventualmente predispongan al desarrollo de enfermedades. Es esencial reconocer la complejidad de los efectos genéticos, que pueden incluir cambios en un solo gen, combinaciones complejas de genes y conjuntos vinculados de genes heredados conocidos como haplotipos. El locus HLA, con su asociación con enfermedades autoinmunes, es un ejemplo notable de un conjunto vinculado de genes que tienen vínculos muy destacados con la capacidad de respuesta inmune y la autoinmunidad. La integración de los datos de los estudios de asociación de todo el genoma en la atención clínica sigue siendo una cuestión central, crucial para categorizar a los pacientes en diferentes grupos de tratamiento en función de sus riesgos genéticos.

Entorno
Cambiando el enfoque a nuestro entorno, la autoinmunidad generalmente no se trata solo de una predisposición genética; la exposición al medio ambiente y a los patógenos juega un papel importante. Millones o billones de microorganismos colonizan el cuerpo humano, incluidos bacterias, virus y hongos. Normalmente, estos colonos provocan reacciones inflamatorias mínimas, pero un desequilibrio o tipos incorrectos de microorganismos, especialmente en el intestino, pueden provocar daños. Además, la ubicación importa. Ciertos sitios del cuerpo son estériles y el movimiento inadecuado de bacterias a estos sitios puede tener efectos catastróficos. La mala localización, el desequilibrio o las barreras defectuosas pueden desencadenar inflamación, un llamado a las armas crucial para que el sistema inmunológico combata las infecciones. La inflamación persistente o las respuestas inmunes inapropiadas pueden contribuir a enfermedades crónicas y autoinmunidad. La exploración del vínculo entre la vitamina D y las enfermedades reumáticas autoinmunes destaca la importancia potencial de comprender la relación entre el medio ambiente y el sistema inmunológico.

Infecciones
Aparte de los microorganismos naturales, las infecciones contribuyen de manera importante a las enfermedades. En condiciones autoinmunes, las personas a menudo experimentan brotes de enfermedades cuando su sistema inmunológico es estimulado por una infección. Las personas con autoinmunidad sistémica suelen mostrar lo que se conoce como firma de interferón tipo 1. Los interferones tipo 1 son un grupo de genes que están coordinadamente regulados en respuesta a una infección viral y son importantes para la defensa antiviral. Las infecciones virales también pueden provocar respuestas inmunitarias, en las que las moléculas del virus reaccionan erróneamente con nuestros tejidos. Un ejemplo reciente destacado de este “mimetismo molecular” se ha descrito con el virus de Epstein Barr, el virus responsable de la mononucleosis infecciosa, y las proteínas del sistema nervioso central.

El contexto de la COVID-19 añade una capa de complejidad. Las personas con infecciones graves producen varios autoanticuerpos y anticuerpos contra las moléculas de señalización del sistema inmunológico conocidas como citocinas. Esto plantea preguntas sobre el comportamiento del sistema inmunológico durante enfermedades graves y su posible contribución a las enfermedades autoinmunes crónicas. El COVID prolongado también está bajo escrutinio, explorando si los síntomas persistentes significan una pérdida de autotolerancia. Estas áreas permanecen activas en la investigación, desentrañando los misterios del comportamiento del sistema inmunológico en diversas condiciones de salud.

Biomarcadores de susceptibilidad a enfermedades y enfermedades establecidas
Un área de estudio activa involucra los biomarcadores tempranos de enfermedades, siendo los anticuerpos ejemplos destacados. Los autoanticuerpos, cruciales para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes, pueden estar presentes antes de un diagnóstico oficial, lo que indica su papel potencial en el desarrollo de la enfermedad. Los investigadores también están explorando las células inmunitarias (como las células B y las células T) como biomarcadores, analizando de miles a millones de sus receptores mediante técnicas de secuenciación masiva paralela. La aplicación de la IA y el aprendizaje automático a estos conjuntos de datos masivos es prometedora para el futuro descubrimiento de biomarcadores porque algunas de estas células pueden preceder a la formación de anticuerpos y podrían usarse para el monitoreo inmunológico.
Definir enfermedades establecidas plantea desafíos debido a diversos componentes, como sistemas inmunológicos desregulados y respuestas anormales a uno mismo. Las definiciones médicas tradicionales a menudo pasan por alto los impactos psicosociales, las cargas financieras y los aspectos de calidad de vida, destacando la necesidad de estudios integrales a largo plazo.

Terapias dirigidas
Un enfoque importante radica en comprender los cambios inmunológicos en las enfermedades autoinmunes. Las terapias tradicionales se dirigen a moléculas específicas, adaptadas a cada paciente para maximizar los beneficios y minimizar los efectos secundarios dañinos. Sin embargo, la variabilidad en la eficacia del tratamiento dentro y entre enfermedades sigue siendo un desafío.

Además de los anticuerpos terapéuticos y los inhibidores de moléculas pequeñas, existen enfoques basados ​​en células que se están explorando para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Se están probando células T con receptores genéticamente modificados que evitan el requisito de reconocimiento de HLA, conocidos como receptores de antígeno quimérico o células CAR-T, en pacientes con enfermedad refractaria grave. La creación de células T CAR que expresen autoantígenos reconocidos por el sistema inmunológico del paciente presenta un avance potencial para enfermedades con autoantígenos bien establecidos, como el pénfigo vulgar.

También se centra en proteger los tejidos de ataques autoinmunes. Normalmente, el cuerpo cuenta con un extenso sistema de “limpieza” que elimina las células moribundas y lesionadas sin promover la inflamación. Cuando hay defectos en este sistema o alteraciones en los tejidos que conducen a un reconocimiento inmunológico inadecuado, puede producirse daño tisular. Es necesario desentrañar los mecanismos detrás de la cronicidad de la enfermedad y revertir la inflamación crónica. El tratamiento temprano con terapias inmunomoduladoras es crucial, particularmente para enfermedades como la diabetes tipo 1, donde una intervención inmune temprana puede prolongar o, en última instancia, prevenir el daño tisular.

Para aquellos con enfermedades establecidas, el objetivo principal es inducir la inactividad, inspirándose en la terapia contra el cáncer. El objetivo es lograr remisiones a largo plazo con exposiciones breves a medicamentos optimizados, teniendo en cuenta la genética individual y el tipo de enfermedad.
Una vez que se logra la remisión, el mantenimiento de la autotolerancia puede implicar terapias seguras, específicas y en dosis bajas, con ensayos inmunológicos avanzados para monitorear el resurgimiento de la enfermedad. El manejo de la enfermedad es crucial para los pacientes, lo que implica estrategias para manejar los brotes, limitar el daño a los órganos y mejorar la calidad de vida en general. En resumen, es esencial adoptar un enfoque matizado, identificar a las personas en riesgo e intervenir tempranamente, minimizar el daño durante el inicio de la enfermedad, limitar el daño a los órganos durante la enfermedad aguda y, en última instancia, inducir la remisión a largo plazo y, en algunos casos, la cura.

Un Futuro de Colaboración
La investigación autoinmune está llena de entusiasmo y promesas a medida que los científicos exploran nuevas formas de comprender, prevenir y tratar las enfermedades autoinmunes. Los investigadores están trabajando para lograr enfoques de medicina de precisión para las enfermedades autoinmunes, no muy diferentes de lo que se ofrece actualmente a los pacientes con cáncer: administrar la terapia adecuada al paciente adecuado en el momento adecuado, maximizando los beneficios terapéuticos. Este enfoque integrador es muy prometedor para el futuro, pues trae esperanzas de mejores tratamientos y, en última instancia, de curas. El futuro es brillante y la comunidad autoinmune puede esperar avances significativos en estas áreas de la investigación biomédica.